五三惨案，亦称济南惨案，日本史称“济南事变”。1928年蒋介石在英国、美国的支持下北上攻打奉军军阀张作霖，日本为阻止英美势力向北方发展，日本参谋本部根据酒井隆的报告和请求，借口保护侨民，于4月下旬，派遣日军第6师团五千余人从青岛登陆，入侵山东。
　　5月1日，北伐军第四军团开进济南，方振武被任命为济南卫戍司令。日军已在市内各马路构筑工事，敷设电网，步步为营。日本浪人也组成“日本义勇团”，宣称保护本国侨民的生命财产。酒井隆唆使日军四处寻衅，随意捕捉北伐军的士兵。5月2日上午，第一军第二十三团营长阮济民等数人徒手行经纬五路时，被日军堵截后当场用刺刀全部杀死，并用卡车拖去焚尸。3日上午，日军强行解除了北伐军一部七千余人的武装。外交部长黄郛到日本领事馆交涉，被扣留并强迫他在报告上签字。内容是中国军队在某处打死一个日本军曹。黄郛返回宾馆怕发生冲突，命令他的卫队向日军缴械。趁日军翻箱倒柜、抢劫外交官员财物时，黄郛带随员逃出济南。日军深夜包围并强行搜查山东交涉署，战地政务委员会委员兼外交特派员蔡公时用日语抗议：“我们是外交官，这里是非战斗单位，不许搜查。”日军却毫不理睬，将蔡捆绑起来，把他的耳朵和鼻子割去。蔡公时坚持民族气节，怒斥日军暴行。日军大怒，又将他的舌头、眼睛挖去。最后，除张汉儒侥幸逃脱外，其余全部被日军杀害。
　　蒋介石采取退让方针，命令北伐军“忍辱负重”，撤出济南，绕道北伐。7日，日军第6师团师团长福田彦助发出最后通牒，提出无理要求，并限12小时以内答复。蒋介石派熊式辉、马家伦连夜赶赴济南与日军交涉，日方又谬称期限已过，拒绝谈判。8日拂晓，福田下令重炮攻城，11日济南陷于敌手。据世界红十字会济南分会调查：惨案死亡6123人，伤1770人。
　　6月，山东省政府被迫迁泰安。外交部长黄郛引咎辞职，王正廷被任命为外交部长。1929年3月28日，中日两国才在南京正式签署协定。1929年5月10日，日军在强大的反日群众运动声势下撤出济南。